近日，我院李志强教授团队在《Communications Biology》在线发表最新成果，系统描绘了精神分裂症（schizophrenia, SCZ）相关非编码遗传变异的调控图谱。团队通过整合表观组学优先筛选和改良STARR-seq高通量功能验证，锁定46个具有细胞类型特异性的偏向等位基因增强子SNP（biased-allelic enhancer SNP, baaSNP）。其中核心变异rs13072690可显著下调PCCB基因表达，进而影响GABA能通路，并在斑马鱼模型中引发过度活动、焦虑增强与社交缺陷等行为异常。该研究为阐明SCZ分子病理学并探索精准干预靶点提供了新的思路和证据。

精神分裂症是遗传度高达60%–80%的严重神经精神障碍。虽然全基因组关联研究已定位近300个与SCZ风险相关的基因位点，但约90%位于非编码区，长期以来难以解析其功能作用。非编码变异被认为通过改变增强子活性或转录因子结合位点调节基因表达，从而影响神经发育与突触功能。系统定位并验证具有致病潜力的功能性非编码变异及其靶基因，是揭示SCZ分子机制与发现治疗靶点的关键步骤。

研究团队首先从大规模GWAS中选取风险SNP，并合并其强连锁变异，共获得83,976个候选位点。随后，团队整合来自成人和发育期人脑的ATAC-seq、单细胞ATAC-seq与HiChIP数据，对这些位点进行表观组学优先筛选，最终确定351个高置信度非编码变异。为了快速评估它们的调控活性，团队在Neuro-2a、SH-SY5Y、HEK-293T与PC-12四种细胞系中构建含200 bp互补寡核苷酸的改良STARR-seq文库，通过高通量测序比较输入/输出信号，精确量化等位基因-特异性增强子活性。同时，团队结合成人脑eQTL及多阶段神经元Hi-C环路数据，将具有功能效应的baaSNP与潜在靶基因配对，并利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼中敲除pccb基因，系统评估行为表型。

经过四种细胞系的STARR-seq测试，共有46个baaSNP显示显著的等位基因偏向增强子活性，其中82.6%呈现明显的细胞类型特异性。值得注意的是，变异rs13072690是唯一在四系细胞中均表现一致效应的位点，其G等位基因可显著降低PCCB表达水平。基于染色质互作和eQTL的综合分析，共有217个基因为这些baaSNP的潜在调控靶点，富集于GABA能传递、突触可塑性和能量代谢等关键神经通路。进一步的动物实验表明，pccb⁺/⁻斑马鱼表现出运动过度、焦虑反应增强及社交互动障碍，直接证明了PCCB对神经行为的关键影响。

本研究利用“表观组学优选+ STARR-seq高通量验证”的功能注释框架，不仅大幅提升了鉴定非编码致病变异的效率，而且为解析其他神经精神疾病的遗传机制提供了可复制的范式。通过揭示rs13072690-PCCB-GABA轴在SCZ发病中的分子纽带，研究为理解GABA功能失衡提供了新的证据，并提示PCCB及其调控增强子可能成为小分子药物或基因编辑干预的新靶点，为精准治疗SCZ开辟了潜在方向。