近日，我院李志强教授团队联合山东大学陈子江院士/赵涵教授团队、上海交通大学贺林院士/师咏勇教授团队及安徽医科大学曹云霞教授团队共同完成的重大研究成果，在国际顶尖遗传学期刊Nature Genetics上发表。该研究题为"Multi-ancestry genome-wide association analyses of polycystic ovary syndrome"，通过对超过40万例样本进行大规模跨祖先全基因组关联分析（GWAS），成功鉴定出94个与多囊卵巢综合征（PCOS）相关的独立遗传位点，其中73个为全球首次发现，为揭示该复杂疾病的遗传基础提供了突破性见解。

李志强教授为该论文的共同通讯作者，青岛大学公共卫生学院的硕士研究生薛佰强为共同第一作者。值得一提的是，多位来自青岛大学青岛医学院八年制临床医学专业的本科生（魏烈清、夏国峰、荆裕隆、史炜烨、刘隽廷）参与了此项研究。这体现了医学院对本科生科研创新能力培养的高度重视，通过鼓励学生早期接触前沿科研项目，系统性地培养其科研思维与实践能力。自2020年临床医学本科生科研培养计划启动以来，李志强教授团队已指导多名本科生在国际高水平学术期刊上发表论文。

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最为常见的生殖内分泌及代谢性疾病，全球患病率高达10-15%，对女性生殖健康构成严重威胁。其临床表现多样，不仅包括月经失调、排卵功能障碍和不孕等生殖系统问题，还常伴有肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等代谢紊乱。PCOS具有显著的家族聚集性，遗传度（heritability）高达70%，但其复杂的遗传架构一直是全球科学家面临的重大研究挑战。

研究团队首先依托其大规模PCOS专病队列资源，对12,419名中国PCOS患者及34,235名对照组进行了全基因组关联分析，初步鉴定出70个潜在的遗传风险位点。为进一步提升统计效力并拓展研究的普适性，团队整合了欧洲人群的大规模GWAS数据（包含多达13,773例患者和411,088例对照），通过严谨的跨祖先荟萃分析，最终将PCOS相关遗传位点数量扩展至94个。其中，73个位点为全新发现，包括两个位于X染色体上的位点，极大地丰富了PCOS的遗传图谱。

为探究这些遗传位点背后的生物学功能，研究团队运用了RegulomeDB、Open Targets Genetics等前沿生物信息学工具进行功能注释。一项关键发现是，位于抗缪勒管激素（AMH）基因上的一个错义突变（rs10407022），在东亚人群中展现出显著增强的遗传效应，这可能直接关联到PCOS患者卵泡数量异常增多和雄激素水平升高的核心病理特征。基因集富集分析进一步揭示，PCOS风险基因显著富集于配体结合域（LBD）结合、PPARG信号通路等关键生物学路径。此外，通过整合卵巢组织的单细胞转录组数据，研究发现这些风险基因在窦前颗粒细胞和一类特殊的高表达KRT8的壁颗粒细胞中尤为活跃，明确了颗粒细胞在PCOS发病机制中的核心地位。

为了从关联位点中精准识别出潜在的因果变异，研究采用了先进的跨人群精细定位技术（SuSiEx），并结合1000 Genomes Project Phase 3参考面板进行分析，最终构建了109个包含高可信度因果变异的95%可信集。值得注意的是，多个在单一人群分析中信号不强的变异（如rs9312937、rs2740433），在跨人群精细定位后其后验包含概率（PIP）得到显著提升。其中，位于GATA4基因区域的rs2740433等多个变异的PIP值超过0.95，表明它们是极高可信度的潜在致病变异。

本研究首次系统性地比较了汉族与欧洲人群在PCOS遗传特征上的异同。结果显示，尽管两个人群间的遗传相关性高达0.625，且88.1%的风险位点效应方向一致，表明PCOS存在跨人群共享的核心遗传机制，但也发现了显著的族群特异性。具体而言，汉族人群PCOS的SNP遗传度（34.4%）显著高于欧洲人群（26.6%）。进一步的自然选择信号分析发现，在汉族人群中，与代谢相关的基因（如INSR, PPARG, FTO）承受着更强的选择压力；而在欧洲人群中，与生殖相关的基因（如DENND1A, AMH, FSHR）的选择信号更为突出。

基于上述发现，研究团队构建的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）模型展现出卓越的疾病风险分层能力，最高风险组相较于最低风险组的患病风险比（Odds Ratio）高达13.63倍。该模型为全球不同族裔的女性提供了一个统一、可靠且具有普适性的PCOS遗传风险预测工具。

更重要的是，研究遵循“遗传学指导药物研发”的策略，为PCOS的治疗开辟了新途径。研究不仅从遗传学层面验证了现有药物（如胰岛素增敏剂吡格列酮）通过作用于PPARG基因改善胰岛素抵抗的分子机制，还发现了GATA4、HOXD3等具有潜力的新药靶点。同时，通过药物再利用分析，研究识别出甜菜碱（Betaine，作用于BHMT基因）和替米沙坦（Telmisartan，作用于PPARG基因）等老药新用的候选药物，为开发创新的PCOS治疗策略提供了坚实的科学依据和明确的方向。

我们鼓励并欢迎更多有志于此的本科生加入我们的研究行列，共同探索科学前沿。

（注：有兴趣的八年制本科生可扫描下方二维码加入项目讨论组）

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02393-x